一般认为软骨是骨性关节炎最早发生病变的部位。开始出现局灶性软骨表层软化，表面粗糙，呈灰黄色，失去正常弹性，并呈小片状脱落，表面有不规则的小凹和线条样小沟。多见于负荷最重处，局部涂抹黑汁更易辨认。进一步发展出现软骨面微小裂隙，明显粗糙和糜烂，逐渐形成溃疡。溃疡的大小、形态及深浅不一，深者可达骨质，受累范围广泛者可见软骨大部脱失，软骨下骨板暴露。镜下软骨早期改变包括：①局灶性软骨基质粘液样软化，软骨基质失去均匀一致的特点。即局灶性软骨基质肿胀及苏木精染色增强，而呈粘液样变。其内软骨细胞数目减少。②局灶性软骨基质异染性脱失，即异染性物质硫酸软骨素减少，软骨基质呈雾状融解，尤以深层软骨为著，致苏木精染色减弱。③软骨细胞增多或减少。软骨表面裂隙附近可见较多成堆的软骨细胞。软骨细胞增生可能由于裂隙形成，致软骨细胞与关节液接触，获得较丰富营养所致；也可能由于软骨撕裂引起软骨细胞的修复性增生反应。但软骨细胞减少更为多见，尤其是陷窝内软骨细胞，由于细胞溶解脱失而致数目减少。④软骨撕裂及微纤维化，即软骨基质沿其胶原纤维走向撕裂，形成许多平行的裂纹，呈微纤维化表现。网状纤维染色证明，其中的胶原纤维消失或排列异常紊乱。⑤溃疡面可被结缔组织或修复的纤维软骨组织覆盖，同时见新生血管长入软骨内。

在关节软骨变性变化的同时，关节周围的骨膜出现增生性反应，结缔组织增生→软骨化生→骨化。关节软骨周围出现软骨和骨性突起（赘生物），赘生物可脱落入关节腔成为游离体，即X线相所见“关节鼠”。